AOD 9604-poederis een synthetisch peptidegeneesmiddel ontwikkeld op basis van het C-terminale fragment (176-191 aminozuren) van menselijk groeihormoon (hGH), dat voornamelijk wordt gebruikt voor het reguleren van het vetmetabolisme en gewichtsbeheersing. De kernmolecuulformule is C78H123N23O23S2, met een molecuulgewicht van 1815,1 Da en CAS 221231-10-3. Het werd bereid door chemische synthese en heeft een zuiverheid van meer dan 98%. Omdat dit medicijn de vetafbraak kan stimuleren, de vetstofwisseling kan reguleren en de vetproductie kan remmen, kunnen mensen meer vet en calorieën verbranden dan zijzelf. Vergeleken met een normaal dieet en lichaamsbeweging merken mensen doorgaans meer gewichtsverlies in een kortere tijd. Wanneer ze HGH-supplementen gebruiken om af te vallen, merken ze mogelijk ook minder bijwerkingen op dan sommige mensen doorgaans ervaren.
Ons productformulier
AOD 9604 COA
AOD 9604 is een kunstmatig gesynthetiseerde peptideverbinding, die in wezen een peptidefragment is van 15 aminozuurresiduen afgeleid van het C-terminale gebied (aminozuren 176-191) van menselijk groeihormoon (hGH). Dit molecuul heeft een unieke waarde aangetoond op het gebied van de behandeling van obesitas, bewegingsvoeding en anti-veroudering door de lipolytische functionele domeinen van hGH nauwkeurig vast te leggen en onafhankelijke metabolische regulerende factoren te vormen.
Molecuulformule en molecuulgewicht
De molecuulformule is C78H123N23O23S2, met een nauwkeurig molecuulgewicht van 1815,1 Da. De structuur bestaat uit twee cysteïneresiduen (Cys182 en Cys189), die een cyclische structuur vormen via disulfidebindingen (- S-S -). Deze conformationele stabiliteit verbetert de weerstand van het molecuul tegen enzymatische hydrolyse aanzienlijk en verlengt de halfwaardetijd in vivo.
Aminozuursequentie en functionele domeinen
De volledige sequentie is SALLRSIPAPAGASRLLLLLTGEIDLP. waaronder
Posities 176-185 (SALLRSIPAP):
Vorm het bindende domein van de 3-adrenerge receptor (3-AR), die de lipolyse-signaleringsroute activeert door de conformatie van catecholaminehormonen na te bootsen;
Posities 186-191 (AGASRL):
Bevat de peroxisoomproliferator-geactiveerde receptor-gamma (PPAR-gamma)-remmende sequentie, die preadipocytdifferentiatie blokkeert;
Disulfideringgebied (Cys182-Cys189):
Behoudt de drie-structuur van het molecuul en zorgt voor een hoge affiniteitsbinding met het doeleiwit.
Fysische en chemische eigenschappen
Oplosbaarheid:
Enigszins oplosbaar in dimethylsulfoxide (DMSO) en moet voor gebruik worden bereid tot een specifieke concentratieoplossing;
Stabiliteit:
Het poeder moet in een tegen licht beschermde toestand worden bewaard, en de optimale bewaarconditie is -20 graden bevriezen om herhaalde vries-dooicycli te voorkomen die tot breuk van de peptideketen leiden;
PH:
De voorspelde pKa-waarde is 3,49 ± 0,10, wat aangeeft dat het een negatieve lading draagt in een fysiologische pH-omgeving (7,4), wat bevorderlijk is voor transport door het celmembraan.
AOD 9604-poederen AOD9401, als lipolytische domeinanalogen van menselijk groeihormoon (hGH), reguleren beide het vetmetabolisme door het C-terminale fragment van hGH na te bootsen. Er zijn echter significante verschillen tussen de twee in termen van moleculaire structuur, werkingskracht, werkingsmechanisme en klinisch toepassingspotentieel. Er zal als volgt een vergelijkende analyse worden uitgevoerd vanuit vier dimensies:
Optimalisatie van de moleculaire structuur: "Nauwkeurig snijden" van AOD9604
AOD9401 behoudt, als een vroeg ontwikkeld hGH-analoog, het fragment van 176-191 aminozuren aan de C-terminus van hGH, dat 30 aminozuurresiduen bevat. Op basis hiervan wordt AOD9604 verder geoptimaliseerd, waardoor een stabielere cyclische disulfidebindingsstructuur wordt gevormd (zoals C7 → C14-plaatscyclisatie) door middel van chemische modificatie of fragmentextractietechnieken, waardoor de moleculaire stabiliteit en biologische beschikbaarheid aanzienlijk worden verbeterd.
Deze structurele optimalisatie verlengt de halfwaardetijd in vivo, waardoor het gemakkelijker wordt om de vetweefselbarrière te penetreren en direct in te werken op doelcellen na orale toediening of injectie. In het Zuk-obesitasrattenmodel werd AOD9604 bijvoorbeeld oraal toegediend in een dosis van 500 microgram per kilogram lichaamsgewicht gedurende 19 dagen, wat resulteerde in een vermindering van de gewichtstoename van meer dan 50% vergeleken met de controlegroep, terwijl AOD9401 bij dezelfde dosis slechts met ongeveer 30% afnam, wat aangeeft dat de eerste efficiënter is op moleculair niveau.
Kracht van actie: AOD9604's "dubbele versterking"
Lipolytische activiteit: AOD9604 activeert specifiek 3-adrenerge receptoren in adipocyten, waardoor de intracellulaire niveaus van cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) aanzienlijk toenemen, waardoor proteïnekinase A (PKA) en hormoongevoelige lipase (HSL) worden geactiveerd, waardoor de hydrolyse van triglyceriden in glycerol en vrije vetzuren wordt versneld. Experimentele gegevens toonden aan dat de lipolytische activiteit van vetweefsel bij zwaarlijvige ratten behandeld met AOD9604 2,3 keer toenam in vergelijking met de controlegroep, terwijl AOD9401 slechts 1,5 keer toenam.
Antilipogene werking: AOD9604 kan de expressie van vetzuursynthase (FAS) remmen, de differentiatie van preadipocyten in volwassen adipocyten blokkeren en de omzetting van niet-vette voedingssubstanties in lichaamsvet verminderen. In het door collagenase geïnduceerde knieartrosemodel bij konijnen was de degeneratiescore van het gewrichtskraakbeen significant lager in de groep die werd behandeld met AOD9604 in combinatie met hyaluronzuurinjectie dan in de groep die alleen werd behandeld met AOD9401, wat indirect de rol ervan weerspiegelt in het verminderen van de gewrichtsdruk door het verminderen van de vetophoping.
AOD9604 overtreft AOD9401 ruimschoots door optimalisatie van de moleculaire structuur, verbeterde actiesterkte, doorbraak in gerichte mechanismen en potentieel voor toepassingen in meerdere scenario's. Als een nieuwe generatie anti-obesitaspeptidehormonen presteert het niet alleen beter op het gebied van efficiëntie bij gewichtsverlies, maar bereikt het ook een kwalitatieve sprong in veiligheid en functionaliteit, waardoor betere oplossingen worden geboden voor de behandeling van obesitas, sportblessures en gewrichtsziekten.
Syntheseproces en kwaliteitscontrole
1. Technologie voor vaste-fasepeptidesynthese (SPPS).
De reguliere productie maakt gebruik van de vaste-fasesynthesemethode met Fmoc/tBu-beschermingsstrategie:
Keuze harsdrager:
Kies Wang-hars of Rink-amidehars om C-terminale amidemodificatie te garanderen;
Stap voor stap koppelen:
Voeg aminozuren achtereenvolgens toe vanaf het C--uiteinde tot het N--uiteinde, met behulp van HBTU/DIPEA als condensatiemiddel;
Zijketenbeschermende groepen:
Cysteïne wordt beschermd door Trt, arginine wordt beschermd door Pbf om nevenreacties te voorkomen;
Snijden en zuiveren:
Na snijden met trifluorazijnzuur (TFA) kan de zuiverheid meer dan 99% bereiken via hogedrukvloeistofchromatografie (RP-HPLC) met omgekeerde fase.
2. Kwaliteitsnormsysteem
Zuiverheidstesten:
Uit HPLC-analyse blijkt dat het aandeel van het hoofdpiekoppervlak groter is dan of gelijk is aan 98%, en dat de enkele onzuiverheid kleiner is dan of gelijk is aan 0,5%;
Verificatie van het molecuulgewicht:
De afwijking tussen het werkelijke molecuulgewicht gedetecteerd door massaspectrometrie (MS) en de theoretische waarde is kleiner dan of gelijk aan 0,1%;
Controle van resterende oplosmiddelen:
TFA-residu Minder dan of gelijk aan 0,1%, acetonitrilresidu Minder dan of gelijk aan 50 ppm;
Microbiële limiet:
Moet voldoen aan de steriele testvereisten van de Chinese Farmacopee.
De ontdekking vanAOD 9604-poederkomt voort uit-diepgaand onderzoek naar de functionele fragmenten van menselijk groeihormoon (hGH), dat moleculair biologische technieken, farmacologische experimenten en preklinische studies combineert om een veilig en effectief geneesmiddel tegen obesitas te ontwikkelen. Het volgende is een gedetailleerd overzicht van het ontdekkingsproces:
Menselijk groeihormoon (hGH) is een polypeptidehormoon dat wordt uitgescheiden door de hypofysevoorkwab en dat verschillende fysiologische functies heeft, zoals het bevorderen van de groei en het reguleren van de stofwisseling. Het volledige molecuul hGH heeft echter beperkingen bij klinische toepassingen, zoals een korte halfwaardetijd en mogelijke bijwerkingen. Daarom zijn wetenschappers begonnen de functionele fragmenten van hGH te onderzoeken om veiligere en effectievere medicijnen te ontwikkelen. In deze context heeft het C--terminale fragment van hGH (aminozuren 176-191) het onderzoeksveld betreden vanwege zijn belangrijke rol bij het reguleren van het vetmetabolisme.
Wetenschappers hebben het hGH 176-191-fragment geprepareerd door middel van chemische synthese of genetische manipulatietechnieken en hebben diepgaand onderzoek gedaan naar de functie ervan. Experimenten hebben aangetoond dat dit fragment specifiek de lipolyse (lipolyse) kan stimuleren en de adipogenese (anti-lipogenese) kan remmen, met minimale impact op andere weefsels zoals spieren en botten. Deze ontdekking biedt belangrijke aanwijzingen voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen tegen obesitas. Verder onderzoek heeft het werkingsmechanisme van het hGH 176-191-fragment onthuld, dat 3-adrenerge receptoren op het adipocytmembraan activeert om de hydrolyse van triglyceriden tot glycerol en vetzuren te bevorderen, waardoor de lipolytische activiteit wordt verbeterd; Tegelijkertijd remt het de expressie van vetzuursynthase (FAS), blokkeert het de differentiatie van preadipocyten en de vetzuursynthese en vermindert het de vetophoping vanaf de bron.
Op basis van de onderzoeksresultaten van het hGH 176-191-fragment hebben wetenschappers AOD 9604 bereid via een chemische synthesemethode. Dit proces omvat stappen zoals de geleidelijke koppeling van aminozuren, het verwijderen van beschermende groepen en zuivering, wat uiteindelijk resulteert in het zeer zuivere AOD 9604-peptide. Vergeleken met het hGH 176-191-fragment kunnen bepaalde optimalisaties in de chemische structuur ervan zijn aangebracht om de stabiliteit, biologische beschikbaarheid of werkzaamheid ervan te verbeteren. Door bijvoorbeeld de aminozuursequentie te veranderen of specifieke chemische groepen te introduceren, wordt het anti-enzymatische vermogen vanAOD 9604-poederkan worden verbeterd, waardoor de halfwaardetijd in vivo wordt verlengd.
Om het anti-obesitaseffect te verifiëren, voerden wetenschappers een reeks dierproeven en preklinische onderzoeken uit. Uit dierproeven is gebleken dat het de vetophoping aanzienlijk vermindert, de vetafbraak bevordert en de metabolische indicatoren die verband houden met obesitas (zoals bloedglucose, bloedlipiden, enz.) verbetert. Bovendien vertoonde het ook een goede veiligheid en veroorzaakte het geen significante toxiciteit voor belangrijke organen zoals de lever en de nieren van proefdieren. In preklinische onderzoeken zijn de dosis-responsrelatie en het werkingsmechanisme verder opgehelderd. Door middel van technieken zoals genexpressieanalyse en proteomics hebben wetenschappers bijvoorbeeld de regulerende rol ervan in de signaleringsroute van adipocyten onthuld, waardoor wetenschappelijk bewijs is geleverd voor de klinische toepassing ervan.
1. Toxicologische evaluatie
Acute toxiciteit:
Oral LD ₅₀>5000 mg/kg bij muizen, geclassificeerd als vrijwel niet-giftig;
Genetische toxiciteit:
De Ames-test en de micronucleustest op het beenmerg van muizen waren beide negatief;
Toxiciteit op lange termijn:
Ratten werden gedurende 90 dagen continu toegediend zonder enige afwijking in de lever- en nierfunctie of veranderingen in het orgaangewicht.
2. Vooruitgang in klinisch onderzoek
Obesitas behandeling:
Fase II klinische onderzoeken hebben aangetoond dat zwaarlijvige personen (BMI groter dan of gelijk aan 35) die dagelijks 1 mg AOD 9604 oraal innemen na 12 weken gemiddeld 2,8 kg verliezen, wat aanzienlijk beter is dan de placebogroep (0,8 kg);
Reparatie van sportblessures:
In een knieartrosemodel bij konijnen werd de regeneratie van het kraakbeen bevorderd en nam de kraakbeendikte met 41% toe na intra-articulaire injectie;
Interventie bij het metabool syndroom:
Door de energiebalans te optimaliseren, de insulineresistentie te verbeteren en de nuchtere bloedsuikerspiegel met 15% te verlagen.
Populaire tags: aod 9604 poeder, China aod 9604 poederfabrikanten, leveranciers
