Bioglutide NA-931

Tegelijkertijd heeft GLP-1R-activering ook significante effecten in het maag-darmkanaal. Het kan inwerken op gladde spiercellen in het maag-darmkanaal, waardoor de snelheid van de maaglediging wordt vertraagd. Dit betekent dat de verblijftijd van voedsel in het maag-darmkanaal wordt verlengd, waardoor mensen zich langer vol kunnen voelen. Dit dubbele werkingsmechanisme, namelijk onderdrukking van de eetlust in het centrale zenuwstelsel en verhoogde verzadiging in het maag-darmkanaal, zorgt gezamenlijk voor een effectieve controle van de voedselinname. Klinische gegevens leveren sterk bewijs voor dit mechanisme, waarbij patiënten hun dagelijkse calorie-inname met ongeveer 30% verminderden tijdens de 13 weken durende proef. Dit significante effect wordt voornamelijk toegeschreven aan de activering van GLP-1R, wat de cruciale rol ervan in het gewichtsverliesproces volledig aantoont.

Naast het regulerende effect op de pancreas speelt GIPR-activering ook een belangrijke rol in vetweefsel. Het kan de opname en het gebruik van glucose door vetweefsel bevorderen, waardoor meer glucose de adipocyten kan binnendringen en kan worden omgezet in triglyceriden voor opslag. Tegelijkertijd vermindert dit proces ook de ophoping van vet in andere weefsels, zoals de lever, waardoor het algehele vetmetabolisme verbetert. In de fase II-studie met het product daalde de nuchtere bloedglucose van de patiënt met 1,2 mmol/l en de geglyceerde hemoglobine (HbA1c) met 0,8%. Dit significante effect hangt nauw samen met het insulinesensibiliserende effect van GIPR, wat het belang van GIPR-activering bij de metabolische regulatie verder bevestigt.

Ondertussen heeft GCGR-activering ook een aanzienlijke impact op het levermetabolisme. Het kan de hepatische gluconeogenese en de productie van ketonlichamen activeren. Glycogenese verwijst naar het proces waarbij niet-suikerhoudende stoffen (zoals lactaat, glycerol, enz.) worden omgezet in glucose, wat helpt de bloedsuikerspiegel in evenwicht te houden, vooral tijdens honger of langdurige inspanning. De vorming van ketonlichamen is het proces waarbij de lever vetzuren omzet in ketonlichamen, die kunnen dienen als energiebron voor belangrijke organen zoals de hersenen. Door deze routes te activeren, handhaaft GCGR-activering niet alleen de stabiliteit van de bloedsuikerspiegel, maar biedt het ook een extra energiebron voor het lichaam.

IGF-1R is een receptor voor insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1) en speelt een essentiële rol bij spiergroei en metabolische regulatie. Wanneer het IGF-1R activeert, initieert het een reeks fysiologische processen die gunstig zijn voor spierbescherming en metabolische verbetering.

In spierweefsel kan geactiveerde IGF-1R inwerken op spiersatellietcellen. Spiersatellietcellen zijn stamcellen in spieren die het vermogen hebben om zichzelf te vernieuwen en te differentiëren tot volwassen spiercellen. IGF-1R-activering kan de proliferatie en differentiatie van spiersatellietcellen bevorderen, waardoor de synthese van spiereiwitten wordt bevorderd. Ondertussen kan het ook de spierafbraak remmen die wordt gemedieerd door het ubiquitine-proteasoomsysteem (UPS) en het autofagie-lysosoomsysteem (ALS). UPS en ALS zijn belangrijke routes voor intracellulaire eiwitafbraak en spelen een cruciale rol bij spierafbraak. Door deze twee systemen te remmen, vermindert IGF-1R-activering de afbraak van spiereiwitten, waardoor spierverlies tijdens gewichtsverlies wordt voorkomen.

GLP-1R en GIPR spelen een synergetische rol bij het reguleren van de energie-inname. Ze onderdrukken de eetlust via een dubbele route van het centrale zenuwstelsel (hypothalamus) en perifere signalen (maagdarmkanaal), waardoor een mechanisme voor de regulering van de eetlust op meerdere niveaus wordt gevormd.

Op het niveau van het centrale zenuwstelsel vermindert GLP-1R-activering de secretie van ghreline. Ghreline is een hongersignaleringsmolecuul dat wordt geproduceerd door maaglediging en dat kan inwerken op het hongercentrum van de hypothalamus en het hongergevoel van een individu kan stimuleren. GLP-1R-activering vermindert de overdracht van hongersignalen aan de bron door de secretie van ghreline te remmen. Tegelijkertijd verbetert GIPR-activering de overdracht van verzadigingssignalen. Het verzadigingssignaal wordt via neurale paden naar het verzadigingscentrum van de hypothalamus verzonden, waardoor individuen zich verzadigd voelen. Het synergetische effect van GLP-1R en GIPR maakt de eetlustregulatie in het centrale zenuwstelsel nauwkeuriger en effectiever.

GCGR speelt een leidende rol bij het bevorderen van de vetafbraak, terwijl GLP-1R en GIPR ook een belangrijke ondersteunende rol spelen. GCGR activeert hormoongevoelige lipase (HSL) in vetweefsel, wat een cruciale stap is in de vetafbraak. HSL kan de afbraak van vet in vrije vetzuren (FFA) en glycerol katalyseren, waardoor vet energie kan vrijgeven.

Tegelijkertijd hebben GLP-1R en GIPR remmende effecten op de vetsynthese door de insulinegevoeligheid te verbeteren. Insuline is een belangrijk hormoon dat de vetsynthese bevordert. Wanneer de insulinegevoeligheid toeneemt, verhogen de cellen hun opname en gebruik van glucose, wat leidt tot een verlaging van de bloedsuikerspiegel en een vermindering van de insulinesecretie. Bovendien kunnen GLP-1R- en GIPR-activering de activiteit van vetsynthase (FAS) direct remmen. FAS is een sleutelenzym in het proces van vetsynthese, en een afname van de activiteit ervan zal de vetsynthese verminderen. Dit "bevorderende ontbindingsremmende synthese"-effect zorgt ervoor dat het vetmetabolisme in het lichaam van de patiënt in de richting van ontbinding beweegt, wat resulteert in een significante afname van het lichaamsvetpercentage.

Thermogenese verwijst naar het proces waarbij het lichaam warmte genereert via metabolische processen, vooral in koude omgevingen of tijdens inspanning, waar de thermogenese wordt verbeterd. GCGR-activering kan de thermogene activiteit in bruin vetweefsel bevorderen, een speciaal type vetweefsel dat chemische energie in thermische energie kan omzetten, waardoor het energieverbruik toeneemt.

IGF-1R verhoogt het energieverbruik in rust (REE) verder door de spiermassa te vergroten. Spieren zijn een van de grootste stofwisselingsorganen in het menselijk lichaam, en een toename van de spiermassa betekent een toename van de basale stofwisseling van het lichaam, waardoor zelfs in rusttoestand meer energie wordt verbruikt. Klinische gegevens tonen aan dat het het dagelijkse energieverbruik van patiënten met ongeveer 200-300 kcal kan verhogen, wat overeenkomt met het energieverbruik van 30 minuten joggen. Deze aanzienlijke toename van het energieverbruik helpt patiënten hun doelstellingen voor gewichtsverlies te bereiken.

In het fase II-onderzoek met NA-931 bleef de spiermassa van de patiënt stabiel en daalde het lichaamsvetpercentage met 12%. Dit resultaat is superieur aan traditionele medicijnen voor gewichtsverlies, zoals semaglutide, dat een spierverliespercentage heeft van ongeveer 5% -10%, wat het voordeel volledig aantoont vanbioglutide NA-931bij het beschermen van de spiermassa. Dit voordeel helpt niet alleen de levenskwaliteit van patiënten te verbeteren, maar vermindert ook het risico op gewichtsherstel na gewichtsverlies, waardoor een garantie wordt geboden voor het behoud van de gewichtsverlieseffecten op de lange- termijn.