Angiotensine II-tablet

Nadat hoge concentraties Ang II aan de AT1-receptor zijn gebonden, wordt de NF - κ B-route geactiveerd door Gq PKC: I κ B-kinase (IKK) activering → I κ B-fosforyleringsafbraak → NF - κ B nucleaire translocatie → binding aan inflammatoire genpromoters, waardoor de expressie van ontstekingsfactoren wordt geïnduceerd, zoals TNF -, IL-6, IL-1, MCP-1, ICAM-1, VCAM-1 en adhesiemoleculen.
Tegelijkertijd activeert Ang II de MAPK-route (ERK1/2, JNK, p38MAPK): via de Gq Ras Raf-cascadereactie bevordert het c-Fos en c-Jun nucleaire translocatie, vormt AP-1-transcriptiefactor en versterkt synergetisch de expressie van ontstekingsfactoren met NF - κ B.

Angiotensine II-tabletgeïnduceerde expressie van adhesiemoleculen (ICAM-1, VCAM-1) bevordert de adhesie van monocyten aan vasculair endotheel, transendotheliale migratie en differentiatie tot macrofagen in beschadigde weefsels.
Ang II activeert macrofagen rechtstreeks via AT1-receptoren: bevordert de polarisatie van macrofagen naar het M1-type (pro-inflammatoir fenotype), laat TNF -, IL-6, ROS en matrixmetalloproteïnasen (MMP's) vrij, waardoor weefsels verder worden beschadigd en fibroblasten worden geactiveerd.

Vasculaire endotheelcellen brengen AT1-receptoren in hoge mate tot expressie, en Ang II-activering beschadigt endotheelcellen via de ROS-route: het verminderen van de NO-productie, het verhogen van de endotheliale permeabiliteit, het verstoren van de endotheliale barrièrefunctie, wat leidt tot lekkage van plasma-eiwitten, infiltratie van inflammatoire cellen en de vorming van een pro-inflammatoire micro-omgeving.
Na endotheelbeschadiging versterken blootstelling aan de vaatwand, activatie van bloedplaatjes en activatie van het stollingssysteem de ontstekingsreactie verder en versnellen atherosclerose en vasculaire fibrose.

Hoge concentratie (10 ⁻⁸~10 ⁻⁶ mol/l): De affiniteit van de AT1-receptor (KD=1-5 nM) is veel hoger dan die van de AT2-receptor (KD=50-100 nM), die bij voorkeur AT1-pathologische signalen activeert en pro-inflammatoire en fibrotische schade veroorzaakt;
Lage concentratie (10 ⁻¹²~10 ⁻¹⁰ mol/l): AT2-receptorbinding is dominant, terwijl de ACE2-expressie wordt bevorderd, de Ang 1-7-productie wordt verhoogd, AT2/Mas-reparatiesignalering wordt geactiveerd en regulerende effecten op weefselherstel worden uitgeoefend;
Concentratiedrempel: 10 ⁻¹¹ mol/L is de kritische concentratie voor functionele transformatie, waarboven concentratie de neiging heeft pathologische schade te veroorzaken, en waaronder concentratie de neiging heeft te herstellen en te reguleren.

De beschadigde micro-omgeving kan de expressieverhoudingen van AT1-, AT2- en Mas-receptoren dynamisch reguleren, waardoor de functie van Ang II wordt bepaald
Pathologische status (vroeg letsel/chronische ontsteking): hoge expressie van AT1-receptor, lage expressie van AT2/Mas-receptor, Ang II activeert bij voorkeur AT1, wat ontstekingsfibroseschade veroorzaakt;
Herstelstatus (laat stadium van verwonding/regeneratiefase): AT2/Mas-receptorexpressie wordt aanzienlijk opgereguleerd (5-10 keer), AT1-receptorexpressie wordt neerwaarts gereguleerd, Ang II activeert bij voorkeur AT2/Mas, waardoor reparatiesignalen worden geïnitieerd;
Reguleringsmechanisme: Ontstekingsfactoren (TNF -, IL-6) verhogen AT1-receptoren en remmen AT2-receptoren; Reparatiefactoren (IL-10, VEGF, Ang 1-7) verhogen de AT2/Mas-receptoren en remmen AT1-receptoren.

Het complexe regulerende netwerk dat wordt gevormd door beschadiging van de lokale micro-omgeving (ontstekingsfactoren, groeifactoren, ECM-componenten, partiële zuurstofdruk) bepaalt de expressie en signaalbias van Ang II-receptoren
Inflammatoire micro-omgeving (hoge TNF -, IL-1, lage zuurstof): reguleert AT1, remt AT2/Mas, bevordert pathologische signaalactivatie en verergert letsel;
Herstellende micro-omgeving (hoge IL-10, VEGF, Ang 1-7, normoxisch): opregulatie van AT2/Mas, remming van AT1, bevordering van activering van herstelsignalen en versnelling van weefselregeneratie;
ECM-component: Collageen I (fibrotisch type) reguleert de AT1-receptor; Collageen III en fibronectine (reparatietype) verhogen de AT2-receptoren en vormen positieve feedback op de expressie van de ECM-receptor.

Ang II-receptoren, vooral GPCR's, vertonen signaalbias: dezelfde receptor kan verschillende stroomafwaartse signaalroutes activeren, afhankelijk van de ligandconcentratie, receptorconformatie en micro-omgeving.
AT1-receptorafwijking: Hoge concentratie Ang II activeert Gq/MAPK/NF - κ B (pathologische afwijking); Lage concentraties Ang II kunnen - arrestine activeren (beschermende bias), ontstekingen remmen en weerstand bieden aan apoptose;
AT2-receptorbias: Onder reparatie micro-omgeving, AT2-receptoractivatie Gi2/3-PTP/Hippo-remming (reparatiebias); Onder een pathologische micro-omgeving kunnen AT2-receptoren een kleine hoeveelheid MAPK activeren (zwakke pathologische bias).