Pepstatine A

Het belangrijkste pathologische mechanisme van maagzweren is de beschadiging van de maagslijmvliesverdedigingsbarrière en het onevenwicht in de vertering van maagzuur en pepsine. Pepsine wordt uitgescheiden door de belangrijkste cellen van de maag en geactiveerd als pepsine in de omgeving van maagzuur (pH<4). The latter can degrade proteins in food, but excessive activation can also digest the gastric mucosa itself, leading to ulcer formation. Research has shown that the activity of gastric protease is positively correlated with the severity of ulcers, and inhibiting its activity is one of the key strategies for treating gastric ulcers. It has extremely strong inhibitory activity against gastric protease, with an IC50 value of only 4.5 nM. Rat experiments have shown that oral administration of Pepstatin (0.5-50 mg/kg) can significantly reduce the incidence of pyloric ligation ulcers, and its mechanism is related to direct inhibition of gastric protease activity and reduction of gastric acid damage to gastric mucosa.

Verder onderzoek heeft bevestigd dat Pepstatine de barrièrefunctie van maagslijmvliesepitheelcellen kan behouden door de afbraak van tight-junction-eiwitten (zoals occludine en claudine) gemedieerd door maagprotease te remmen, waardoor mucosale schade veroorzaakt door maagzuurreflux wordt verminderd. Hoewel Pepstatine in diermodellen goede anti-ulcuseffecten heeft laten zien, staat de klinische toepassing ervan nog steeds voor uitdagingen. Aan de ene kant is de orale biologische beschikbaarheid van natuurlijk pestatine relatief laag, en de stabiliteit en absorptiesnelheid moeten worden verbeterd door middel van structurele modificatie of nanoformuleringstechnologie; Aan de andere kant kan langdurig gebruik-de spijsverteringsfunctie belemmeren, en de werkzaamheid en veiligheid moeten in evenwicht zijn. Momenteel wordt Pepstatine vaker gebruikt als onderzoeksinstrument om de mechanismen van maagzweren te onderzoeken, dan rechtstreeks als een klinisch medicijn.

GORZ is een chronische ziekte die wordt veroorzaakt door de terugvloeiing van de maaginhoud naar de slokdarm, wat leidt tot symptomen zoals brandend maagzuur en zure reflux. Maagzuur (pH<2) is the main damaging factor for reflux, but when activated in an acidic environment, gastric protease can break down the mucosal barrier by degrading tight junction proteins and glycoproteins in the esophageal mucosa, leading to deep tissue damage. Research has shown that gastric protease activity is closely related to the severity of GERD and the risk of complications such as Barrett's esophagus. The study in Gastroenterology utilized acetylgastrin (Pepstatin analog) to specifically inhibit gastric protease activity, confirming that gastric protease reflux to the esophageal mucosa can break down the mucosal barrier by degrading occludin and claudin.

Pepstatine Akan de schade van reflux aan het slokdarmslijmvlies verminderen en slijmvliesherstel bevorderen door maagprotease te remmen. Bovendien kan Pepstatine ook door reflux geïnduceerde apoptose van slokdarmepitheelcellen remmen, waardoor de integriteit van het slijmvlies verder wordt beschermd. Momenteel bestaat de standaardbehandeling voor GORZ uit protonpompremmers (PPI's), maar sommige patiënten reageren slecht op PPI's of ontwikkelen resistentie. De combinatie van Pepstatine A en PPI kan de therapeutische werkzaamheid vergroten via een tweeledig mechanisme: het remmen van de maagzuursecretie en het blokkeren van de maagproteaseactiviteit, vooral voor patiënten met refractaire GORZ. Bovendien kan lokale toediening van pestatine (zoals slokdarmgel) de systemische bijwerkingen verminderen en de therapietrouw verbeteren.

De pathologische kenmerken van IBD (waaronder de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) zijn abnormale activering van de immuniteit van het darmslijmvlies en chronische ontstekingen. Cathepsine D is een asparaginezuurprotease dat in het darmslijmvlies van IBD-patiënten wordt opgereguleerd. Het verergert darmontstekingen en weefselschade door de afgifte van pro{2}}inflammatoire cytokines (zoals IL-6, TNF - ) en apoptose van darmepitheelcellen te bevorderen. Pepstatine kan specifiek de activiteit van protease D remmen, waardoor het pro-inflammatoire effect ervan wordt geblokkeerd. Dierexperimenten hebben aangetoond dat behandeling met pestatine de darmontsteking kan verlichten bij door DSS geïnduceerde colitis-modelmuizen, wat tot uiting komt in een verminderde lengte van de dikke darm, verminderde scores voor histologische schade en verminderde niveaus van pro-inflammatoire cytokines. Het mechanisme kan verband houden met de remming van de activering van de NF-KB-signaleringsroute en de vermindering van apoptose van darmepitheelcellen.

Cathepsine D komt tot overexpressie in verschillende tumoren van het spijsverteringskanaal, zoals maagkanker en colorectale kanker. Het bevordert de invasie en metastase van tumorcellen door extracellulaire matrixeiwitten, zoals collageen en laminine, af te breken. Bovendien kan protease D pro-angiogene factoren (zoals VEGF) activeren om tumorangiogenese te bevorderen. Pepstatine kan de invasie en metastase van tumorcellen blokkeren door de activiteit van protease D te remmen. In het borstkankermodel kan behandeling met pestatine bijvoorbeeld het aantal longmetastasen aanzienlijk verminderen; In colorectale kankermodellen kan het de tumorgroei en angiogenese remmen. Bovendien kan pestatine anti-tumoreffecten uitoefenen door apoptose van tumorcellen te induceren (zoals het opreguleren van de Bax/Bcl-2-verhouding) en autofagie te remmen (het blokkeren van de lysosomale afbraakroute in combinatie met E-64d).

De combinatie van pestatine met chemotherapiemedicijnen zoals 5-FU en oxaliplatine kan de antitumorale werkzaamheid vergroten door synergetische effecten. Maar het is noodzakelijk ervoor te zorgen dat Pepstatine alleen het tumorgeassocieerde asparaginezuurprotease remt en de normale celfunctie niet beïnvloedt; Langdurig gebruik kan ertoe leiden dat tumorcellen de remming omzeilen door andere proteasen, zoals matrixmetalloproteïnasen, op te reguleren; Er moeten gerichte toedieningssystemen (zoals nanodeeltjes en aan antilichamen geconjugeerde medicijnen) worden ontwikkeld om de medicijnconcentratie in tumorweefsels te verhogen.