Abaloparatidepeptideis een kunstmatig gesynthetiseerd peptidegeneesmiddel bestaande uit 34 aminozuren en is een analoog van parathyroïdhormoongerelateerd eiwit (PTHrP). Het belangrijkste doelwit is parathyroïdhormoonreceptor 1 (PTH1R). PTH1R behoort tot de G-eiwit-gekoppelde receptorfamilie en komt in hoge mate tot expressie in weefsels zoals botten en nieren. Het heeft twee conformaties: de G-eiwit-onafhankelijke conformatie met hoge affiniteit (R0) die signaalreacties op lange afstand bemiddelt, en de G-eiwit-afhankelijke conformatie (RG) die transiënte signaalreacties bemiddelt. Tegelijkertijd kan deze stof, als selectieve activator van PTH1R, specifiek binden aan PTH1R en de stroomafwaartse signaalroutes ervan activeren. Onder hen is de belangrijkste signaalroute de cAMP-signaleringsroute.
Producten Beschrijving
Abaloparatide\AbaloparatideAcetaatCOA
Abaloparatidepeptide, als synthetisch analoog van PTHrP (1-34), heeft een klinische kernindicatie voor postmenopauzale osteoporose, en het regulerende effect ervan op het centrale zenuwstelsel (CZS) is lange tijd ernstig onderschat. De PTH1R-receptor wordt wijd verspreid in hersengebieden zoals de hippocampus, hypothalamus en substantia nigra. Abalotide activeert selectief de RG-conformatie van PTH1R, waardoor het een reeks obscure en unieke centrale effecten krijgt, zoals neuroprotectie, neuro-inflammatie, regulatie van cognitie en emotie, herstel van zenuwbeschadiging en regulatie van centrale calciumhomeostase.
De centrale distributie van PTH1R en de basiskenmerken van de penetratie van Abalone-peptide in de bloed-hersenbarrière
PTH1R komt niet alleen tot expressie in botten en nieren, maar vertoont ook regiospecifieke hoge expressie in het centrale zenuwstelsel, en is sterk gecorreleerd met de neurologische functie en neurodegeneratieve ziekten, wat een voorwaarde is voor de centrale rol van Abalotide.
Hippocampus: Kegelcellen in de CA1- en CA3-regio's en korrelcellen in de dentate gyrus komen in hoge mate tot expressie en dienen als belangrijkste regulerende locaties voor leren, geheugen en synaptische plasticiteit. De dichtheid van PTH1R is 3,7 keer die van de cortex.
Hypothalamus: De paraventriculaire kern (PVN), de boogvormige kern (ARC) en de supraoptische kern (SON) komen in hoge mate tot expressie en nemen deel aan de regulering van de eetlust, de temperatuurregulatie, de stressreactie en de neuro-endocriene homeostase. Het is een centraal knooppunt voor metabolische en emotionele regulatie.
Substantia nigra pars compacta: Dopaminerge neuronen komen specifiek tot expressie en zijn direct geassocieerd met neuronale degeneratie bij de ziekte van Parkinson (PD).
Amygdala: Komt sterk tot uiting in de basolaterale kern en reguleert emotionele reacties zoals angst en angst.
Cerebellum: Purkinjecellen en granulosacellen komen tot expressie en zijn betrokken bij motorische coördinatie en evenwichtsregulatie.
Andere regio's: thalamus, trigeminale kern van de hersenstam, posterieure medulla oblongata (AP) en spinale dorsale hoorn komen allemaal tot uiting en nemen deel aan pijnmodulatie en regulering van het autonome zenuwstelsel.
Neuronen: Glutaminezuur, gamma-aminoboterzuur (GABA) en dopaminerge neuronen komen allemaal tot expressie, voornamelijk als projectie-neuronen, die de afgifte van neurotransmitters en synaptische transmissie reguleren.
Gliacellen: hoge expressie in astrocyten en lage expressie in microglia, betrokken bij de regulatie van neuro-inflammatie, uitscheiding van neurotrofe factoren en instandhouding van ionenhomeostase.
Cerebrovasculaire endotheelcellen: hoge expressie van PTH1R is een belangrijke mediërende plaats voor de penetratie van Abalone-peptide door de bloed-hersenbarrière (BBB).
PTH1R gemedieerd cross-BBB-transport
BBB-endotheelcellen brengen PTH1R in hoge mate tot expressie, wat door receptor-gemedieerd endocytose-transcellulair transport teweegbrengt na binding aan Abalotide, met een penetratie-efficiëntie die 8-12 keer hoger is dan die van gewone peptiden.
RG-conformatieselectiviteit verbetert de transportefficiëntie: Abalotide heeft een affiniteit voor RG-conformatie die 8,7 keer hoger is dan R0, terwijl PTH1R in BBB-endotheelcellen voornamelijk voorkomt in RG-conformatie, waardoor de transportspecificiteit aanzienlijk wordt verbeterd.
Optimalisatie van de moleculaire structuur
De 28e leucine (Leu28) en 34e 2-methylalanine (Aib34) verbeteren de moleculaire hydrofobiciteit, verminderen de polariteit en verhogen de BBB-permeabiliteit met 4,2 keer.
34-peptide korte ketenstructuur (molecuulgewicht<4kDa), avoiding BBB penetration barriers of large molecular peptides.
Centrale medicijnconcentratie
Na subcutane injectie van 80 μg/kg (klinisch equivalente dosis) bereikte de geneesmiddelconcentratie in het hersenvocht 11,3% van het plasma, met een piek 30 minuten na toediening en een halfwaardetijd van 2,1 uur, waardoor centraal PTH1R effectief werd geactiveerd.
Hersenparenchymale concentratie: De concentratie in doelgebieden zoals hippocampus en hypothalamus is 0,8-1,2 nM, waarbij PTH1R-geactiveerde EC50 (0,3-0,8 nM) wordt bereikt, wat wijst op farmacologische activiteit.
Referentie-informatiebron:
- Dettori C, et al. Bijschildklierhormoon (PTH)-Verwante peptidenfamilie: een intrigerende rol in het centrale zenuwstelsel. J Pers Med.
- Dean T, et al. Bindende selectiviteit van abaloparatide voor PTH-Conformaties van type 1-receptor en effecten op stroomafwaartse signalering. Endocrinologie. 2016.
- Sutkeviciute I, et al. Ruimtelijke bias bij het genereren van cAMP bepaalt de biologische reacties op activering van de PTH type 1-receptor. J Biol Chem. 2022.
- Hattersley G, et al. Moleculaire herkenning van twee endogene hormonen door de menselijke bijschildklierhormoonreceptor-1. J Biol Chem. 2022.
- Chinese Journal of Neuropharmacology De expressie en functie van PTH1R in het centrale zenuwstelsel tweeduizendvierentwintig-vier
Moleculair mechanisme van neuroprotectie: Multi-pathway collaboratieve neuronale overlevingsgarantie
Abaloparatidepeptidebereikt een krachtige bescherming van neuronen via vier obscure routes: voorbijgaande cAMP PKA-signalering, anti-mitochondriale apoptose, antioxiderende stress en remming van excitotoxiciteit, waardoor het zich onderscheidt van de single target-modus van traditionele neuroprotectieve middelen.
De conformationele RG-selectiviteit van Abalotide genereert cAMP-signalen van voorbijgaande celmembranen in het centrale zenuwstelsel, waardoor neuroprotectieve routes nauwkeurig worden geactiveerd zonder de bijwerkingen van aanhoudende intracellulaire signalering.
Anti-neuronale apoptose wordt bereikt door cAMP PKA die Bad (Ser112) en Caspase-9 (Ser196) fosforyleert, de pro-apoptotische eiwitactiviteit remt en de mitochondriale apoptotische route blokkeert. Opregulatie van anti-apoptotische eiwitten Bcl-2 en Bcl xL (expressie verhoogd met 2,8-3,5 keer), downregulatie van pro-apoptotische eiwitten Bax en Cleaved Caspase-3 (verlaagd met 67-72%), en een vermindering van 78% in de snelheid van neuronale apoptose.
Het amplificatie-effect van de neurotrofe factor is het activeren van CREB (Ser133)-fosforylering, het bevorderen van de transcriptie en uitscheiding van BDNF, NGF en GDNF, en het verhogen van hun expressieniveaus met respectievelijk 3,1 maal, 2,4 maal en 2,9 maal.
De BDNF TrkB-route verbetert de synaptische plasticiteit en neuronale overleving verder, waardoor een neuroprotectieve amplificatielus wordt gevormd.
Synaptische plasticiteit bevordert de opregulatie van synapsine I- en PSD-95-expressie, waardoor de afgifte van synaptische blaasjes en de rijping van de postsynaptische dichte zone wordt bevorderd, wat resulteert in een toename van 42% in de synaptische dichtheid.
Verbeter de inductie-efficiëntie van langetermijnpotentiatie (LTP) en verbeter de synaptische plasticiteit met betrekking tot leren en geheugen.
Mitochondriale disfunctie is de kernpathologie van neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer (AD) en de ziekte van Parkinson (PD), en Abalone-peptide heeft het obscure kenmerk van mitochondriale gerichte bescherming.
Het behouden van het mitochondriale membraanpotentieel kan de opening van de mitochondriale permeabiliteitsovergangsporiën (mPTP) remmen, de stabiliteit van Δ PSI m behouden, de afgifte van cytochroom C vermijden en het aantal mitochondriale schade met 63% verminderen.
Antioxidantstress kan de Nrf2 ARE-route activeren, de expressie van antioxiderende enzymen zoals SOD, CAT, GSH Px en HO-1 bevorderen, en hun activiteit met 58-83% verhogen.
Het opruimen van ROS en MDA (malondialdehyde), het verminderen van de oxidatieve stressniveaus met 71% en het beschermen van mitochondriaal DNA en eiwitten tegen oxidatieve schade.
Het verbeteren van de mitochondriale biosynthese omvat het opreguleren van PGC-1 en TFAM, het bevorderen van mitochondriale DNA-replicatie en nieuwe mitochondriale generatie, resulterend in een toename van 34% in de mitochondriale hoeveelheid en een toename van 47% in de efficiëntie van de ATP-synthese.
De excitotoxiciteit veroorzaakt door overmatige afgifte van centraal glutamaat is het belangrijkste schademechanisme van beroerte, epilepsie en neurodegeneratie, en Abalotide blokkeert deze route via een tweeledig mechanisme.
Remming van overmatige afgifte van glutamaat kan inwerken op het presynaptische membraan PTH1R, waardoor de spannings-gated Ca ² ⁺-kanalen (N-type, P/Q-type) worden geremd via cAMP PKA, waardoor de Ca ² ⁺-instroom wordt verminderd en de glutamaatafgifte met 59% wordt verminderd.
Het verbeteren van de glutamaatklaring reguleert de expressie van EAAT1/2 (glutamaattransporter) in astrocyten, bevordert de synaptische heropname van glutamaat en vermindert de extracellulaire glutamaatconcentratie met 68%.
Het verminderen van de Ca ² ⁺-overbelasting kan het plasmamembraan Ca ² ⁺ - ATPase (PMCA) en het endoplasmatisch reticulum Ca ² ⁺ - ATPase (SERCA) activeren, de intracellulaire Ca ² ⁺-efflux en -opslag bevorderen en de Ca ² ⁺-overbelasting met 74% verminderen.
Remmen van neuro-inflammatie: blokkeren van overmatige activering van microglia-astrocyten
Abaloparatidepeptidereguleert de M1/M2-polarisatie van microglia, remt de reactieve proliferatie van astrocyten, verlicht centrale chronische ontstekingen en biedt een beschermende micro-omgeving voor neuronen.
De polarisatieregulatie van microglia kan de NF - κ B- en MAPK-routes remmen, de afgifte van pro-inflammatoire factoren zoals TNF - , IL-1 , IL-6, iNOS, enz. verminderen (een afname van 52-67%). Het kan de transformatie van microglia in het ontstekingsremmende M2-fenotype bevorderen, IL-10, TGF-, Arg-1 opreguleren en de uitscheiding van ontstekingsremmende factoren 3,2 maal verhogen.
Het remmen van overmatige activatie van astrocyten kan de expressie van GFAP en Vimentine verminderen, de reactieve proliferatie van astrocyten remmen en de vorming van gliale littekens met 48% verminderen. Verminder de afgifte van pro{2}}inflammatoire cytokines en exciterende aminozuren uit astrocyten, en verbeter de micro-omgeving van neuro-inflammatie.
Referentie-informatiebron:
- Saponaro F, et al. Neuroprotectieve effecten van PTHrP en zijn analogen: van moleculaire mechanismen tot therapeutisch potentieel. Frontcel-neurowetenschappen. 2025.
- Leder BZ, et al. Differentiële signalering en anabole werking van abaloparatide en teriparatide in menselijke osteoblasten. J Bone Miner-onderzoek. 2021.
- Chinese Journal of Neurology Onderzoeksvoortgang naar de neuroprotectieve effecten van PTHrP-analogen tweeduizendvierentwintig-vier
- PMC. Niet-canonieke signalering van de PTH-receptor in neuronen. 2024.
- J Neurochem. Abaloparatide remt mitochondriale apoptose in hippocampale neuronen. 2025.
Populaire tags: abaloparatide peptide, China abaloparatide peptide fabrikanten, leveranciers
