Abaloparatide-injectieis een kunstmatig gesynthetiseerd peptide van 34 aminozuren dat een analoog is van parathyroïdhormoongerelateerd eiwit (PTHrP). Het werkt door selectief de parathyroïdhormoon type 1-receptor (PTH1R) te activeren. PTH1R behoort tot de G-eiwit-gekoppelde receptorfamilie, die voornamelijk tot expressie komt in botten en nieren, en is een belangrijk doelwit voor de behandeling van osteoporose. Na binding aan PTH1R activeert Abaparatide de intracellulaire signaalroute van cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) - proteïnekinase A (PKA), waardoor de proliferatie en differentiatie van osteoblasten wordt bevorderd. Vergeleken met teriparatide (PTH1-34) heeft Abaparatide een voorkeur voor het activeren van PTH1R, waardoor het eerder de osteogene activiteit bevordert dan de osteoclastactiviteit, waardoor de onbalans in de botremodellering wordt verbeterd.
Producten Beschrijving
Abaloparatide\AbaloparatideAcetaatCOA
 |
||
| Certificaat van analyse | ||
| Samengestelde naam | Abaloparatide | |
| Cijfer | Farmaceutische kwaliteit | |
| CAS-nr. | 247062-33-5 | |
| Hoeveelheid | 10g | |
| Verpakking standaard | PE zak+Al-foliezak | |
| Fabrikant | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| Kavelnr. | 202601090058 | |
| MFG | 9 januari 2026 | |
| EXP | 8 januari 2029 | |
| Structuur |
|
|
| Item | Enterprise-standaard | Analyse resultaat |
| Verschijning | Wit of bijna wit poeder | Conform |
| Watergehalte | Minder dan of gelijk aan 5,0% | 0.48% |
| Verlies bij drogen | Minder dan of gelijk aan 1,0% | 0.35% |
| Zware metalen | Pb Minder dan of gelijk aan 0,5 ppm | N.D. |
| Als Minder dan of gelijk aan 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg Minder dan of gelijk aan 0,5 ppm | N.D. | |
| Cd Minder dan of gelijk aan 0,5 ppm | N.D. | |
| Zuiverheid (HPLC) | Groter dan of gelijk aan 99,0% | 99.90% |
| Enkele onzuiverheid | <0.8% | 0.57% |
| Totaal aantal microben | Minder dan of gelijk aan 750 cfu/g | 170 |
| E. Coli | Minder dan of gelijk aan 2 MPN/g | N.D. |
| Salmonella | N.D. | N.D. |
| Ethanol (door GC) | Minder dan of gelijk aan 5000 ppm | 500 ppm |
| Opslag | Bewaren op een afgesloten, donkere en droge plaats onder de 2-8 graden | |
|
|
||
| Chemische formule: | C174H300N56O49 |
| Exacte massa: | 3958.27 |
| Moleculair gewicht: | 3960.66 |
| m/z: |
3959.27(100.0%),3960.28(93.6%),3958.27(53.1%),3961.28(30.2%),3961.28(27.7%),3962.28(26.3%), 3960.27(20.7%),3961.27(19.4%),3959.27(11.0%),3961.28(10.1%),3962.2(9.4%),3963.29(6.7%), 3962.28(6.3%),3962.28(5.7%),3960.27(5.4%),3963.28(3.8%),3963.2(3.0%),3963.28(2.8%),3963.29 (1.8%),3961.27(1.5%),3962.27(1.3%) |
| Elementaire analyse: | C,52.77;H,7.64;N,19.80;O,19.79 |
Abaloparatide-injectie, als een analogon van 34 peptiden van parathyroïdhormoon-gerelateerd peptide (PTHrP), heeft de farmacologische kern van nauwkeurige manipulatie van de "dubbele persoonlijkheid" van de PTH1R-receptor - door selectief de specifieke conformatie van de receptor te stabiliseren, waardoor het tijdruimtelijke spel tussen cAMP PKA-signaal en - arrestinesignaal wordt aangestuurd, waardoor een nauwkeurige ontkoppeling van botvorming en resorptie wordt bereikt.
De 'dubbele persoonlijkheid' van PTH1R: signaaldivergentie tussen R0- en RG-conformaties
PTH1R behoort tot de B-klasse G-eiwit-gekoppelde receptor (GPCR), en het biologische kernkenmerk ervan is het bestaan van twee elkaar uitsluitende conformaties, R0 (G-eiwit ontkoppelde conformatie met hoge affiniteit) en RG (G-eiwit gekoppelde conformatie met hoge affiniteit), die respectievelijk de totaal verschillende signaalspectra domineren van aanhoudende intracellulaire cAMP-signaal+sterke - arrestine-activatie en voorbijgaande celmembraan cAMP-signaal+zwakke - arrestine-binding, vormt de moleculaire basis van de "dubbele persoonlijkheid" van de receptor.
De Ro-conformatie is niet afhankelijk van G-eiwitkoppeling en de intracellulaire derde ring van de receptor (ICL3) is sterk gefosforyleerd met het C--uiteinde. Het extracellulaire domein (ECD) en het transmembraandomein (TMD) bevinden zich in een "gesloten" conformatie, met extreem hoge affiniteit voor liganden (Kd<1nM).
Signaalkarakteristieken: Na ligandbinding recruteert de R0-conformatie snel - arrestin1/2, waardoor de opname in het vroege endosoom door de receptor wordt gemedieerd en continu Gs-adenylaatcyclase (AC) op het endosoommembraan wordt geactiveerd, waardoor een aanhoudend cAMP-signaal wordt geproduceerd gedurende 60-90 minuten; Tegelijkertijd activeert sterke koppeling met Gq de PLC-IP3-Ca ² ⁺-route, waardoor de expressie van botresorptie-gerelateerde genen aanzienlijk wordt bevorderd.
Functionele bias: Hoofdzakelijk gericht op activatie van osteoclasten en regulering van calciumhomeostase, met osteogene effecten die gepaard gaan met sterke botresorptie, is het de belangrijkste drijvende kracht achter hypercalciëmie en onbalans in de botomzet.
Ligandvoorkeur: Teriparatide (PTH 1-34) heeft een 3,2-voudige affiniteit voor Ro-conformatie vergeleken met RG, waardoor het een typische R0-vooringenomen ligand is.
RG-conformatie: synthetische persoonlijkheid op korte termijn van voorbijgaande signalen
Conformationele kenmerken: De RG-conformatie is strikt afhankelijk van Gs-eiwitkoppeling, met lage fosforylatieniveaus aan het C--uiteinde van receptor ICL3. ECD-TMD vertoont een "open" conformatie, en bij ligandbinding veroorzaakt het snel G-eiwit GDP-GTP-uitwisseling met gematigde affiniteit (Kd 1-5 nM).
Signaalkarakteristieken: ligandbinding activeert alleen G s-AC op het oppervlak van het celmembraan, waardoor een onmiddellijk cAMP-signaal gedurende 15-30 minuten wordt gegenereerd, dat snel vervalt na de signaalpiek; Bijna ontkoppeling van Gq, extreem zwakke rekrutering van arrestine, vertraagde endocytose van receptoren en verwaarloosbare intracellulaire cAMP-signalering.
Functionele voorkeur: Het wordt voornamelijk gekenmerkt door proliferatie en differentiatie van osteoblasten, synthese van botmatrix, zwakke activering van botresorptie en extreem laag hoog calciumeffect, waardoor het een ideale conformatie is voor het metabolisme van botsynthese.
Ligandvoorkeur: Abalotide heeft een affiniteit voor RG-conformatie die 8,7 keer zo groot is als die van R0, waardoor het het enige klinisch medicijn met een hoge RG-voorkeur is dat momenteel beschikbaar is.
De conformationele transitie van PTH1R wordt gereguleerd door drie obscure sleutelresiduen, die de ligandsignaalbias bepalen:
His223 (ICL2): Bindt sterk aan - arrestine in de R0-conformatie en wordt geblokkeerd door G's in de RG-conformatie, waardoor de rekrutering van - arrestine wordt geblokkeerd.
Ser489/Ser493 (C--terminus): Gefosforyleerd door GRK4/6 in de R0-conformatie, dient als een - arrestinebindingsplaats; Fosforylering wordt geremd in de RG-conformatie en - arrestine kan niet stabiel binden.
Phe334 (TMD6): TMD6 verschuift naar buiten in de RG-conformatie, waardoor de bindingszak van de G wordt geopend; TMD6-invaginatie in R0-conformatie, Gs-dissociatie en verbeterde - arrestinebinding.
Referentie-informatiebron:
- Vilardaga, JP, et al. Moleculaire basis van signalering en handel in parathyroïdhormoonreceptoren: een familie B GPCR-paradigma. Trends Pharmacol Sci. 2012
- Dean T, et al. Bindende selectiviteit van abaloparatide voor PTH-Conformaties van type 1-receptor en effecten op stroomafwaartse signalering. Endocrinologie. 2016.
- Witte AD, et al. Endosomale parathyroïdhormoonreceptorsignalering. Ben J Physiol Cel Physiol. 2022.
- Sutkeviciute I, et al. Ruimtelijke bias bij het genereren van cAMP bepaalt de biologische reacties op activering van de PTH type 1-receptor. J Biol Chem. 2022.
- Chinese Journal of Pharmacology Vooruitgang in de ontwikkeling van conformationele dynamiek en bevooroordeelde agonisten voor GPCR's van klasse B- tweeduizendvierentwintig-vier
Moleculaire modificatie van Abalotide: RG-conformatie vergrendelen en de balans van "dubbele persoonlijkheid" hervormen
Abaloparatide-injectieheeft 76% homologie met natuurlijk PTHrP (1-34) en slechts 41% homologie met PTH (1-34). Drie niet-conservatieve aminozuursubstituties zijn de sleutel tot de precieze vergrendeling van de RG-conformatie en het doorbreken van de balans van PTH1R "dubbele persoonlijkheid", waardoor het volledig wordt onderscheiden van de R0-bias van teriparatide.
22e plaats: Asp → Glu-Selectieve verbetering van G s
Structureel niche-effect: de 22e Asp-zijketen van natuurlijk PTHrP is kort en heeft een zwakke waterstofbinding, wat gemakkelijk kan leiden tot een conformationele verschuiving van de receptor naar R0; Abalotide wordt vervangen door Glu, de zijketen wordt verlengd met 1CH₂ en de carboxylgroep vormt een dubbele waterstofbinding met Arg231 in de RG-conformatie, waardoor de koppelingsstabiliteit van Gs aanzienlijk wordt verbeterd.
De impact van signaalonduidelijkheid: de Gs-bindingsconstante nam met 2,8 keer toe, het cAMP-signaal EC50 nam met 2,3 keer af (0,8 nM versus 1,8 nM) en de tijdelijke activeringsefficiëntie van celmembraan-cAMP was aanzienlijk verbeterd.
Conformele vergrendeling: sterische hindering van Glu22 voorkomt invaginatie van TMD6, remt de conformationele overgang van de receptor naar R0 en beschermt continu - arrestinebindingsplaatsen (His223, Ser489).
Structureel niche-effect: de 28e Gin van natuurlijk PTHrP is een polair residu met slechte compatibiliteit met de hydrofobe pocket van de receptor-ECD; Abalotide wordt vervangen door hydrofobe Leu, waardoor sterke hydrofobe clusters worden gevormd met Phe108 en Val129 van de receptor-ECD, die zich nauwkeurig aanpassen aan de open interface van ECD-TMD in RG-conformatie.
Signaal-niche-impact: de RG-conformatieaffiniteit nam toe met 4,1 keer, de R0-conformatieaffiniteit daalde met 52% en de conformationele selectiviteitsratio (RG/R0) nam toe van 1,2 naar 8,7.
Remming van endocytose: Leu28 verstoort het hydrofobe bindende grensvlak tussen het ligand en - arrestin, wat resulteert in een afname van 61% in de rekruteringsefficiëntie van - arrestin. Receptorendocytose wordt uitgesteld tot 60 minuten (vergeleken met 15 minuten voor teriparatide).
34e positie: Glutamine (Gln) → 2-methylanine (Aib) - C-terminale sterische hinderregulatie
Structureel effect: De 34e Gin van natuurlijk PTHrP is een flexibel residu dat gemakkelijk conformationele veranderingen in het C--uiteinde van de receptor induceert en de fosforylering van GRK bevordert; Abalotide wordt vervangen door het niet-natuurlijke aminozuur Aib, dat een stijve sterische hindernis vormt aan het C--uiteinde om te voorkomen dat de receptor ICL3 nadert.
Signaalinvloed: het door GRK4/6 gemedieerde fosforylatieniveau van Ser489/Ser493 daalde met 73%, de stabiele binding van - arrestine werd volledig geblokkeerd en het intracellulaire cAMP-signaal verdween bijna.
Versnelling van signaalbeëindiging: Aib34 vermindert de stabiliteit van ligandreceptorcomplexen, verkort de halfwaardetijd van liganddissociatie (τ uit) tot 30 seconden (180 seconden voor teriparatide) en beëindigt cAMP-signalen snel.
Referentie-informatiebron:
- Hattersley G, et al. Moleculaire herkenning van twee endogene hormonen door de menselijke bijschildklierhormoonreceptor-1. J Biol Chem. 2022.
- Peptide-DB. Abaloparatide: moleculaire modificatie en conformationele selectiviteit. 2026.
- Leder BZ, et al. Differentiële signalering en anabole werking van abaloparatide en teriparatide in menselijke osteoblasten. J Bone Miner-onderzoek. 2021.
- MCE. Abaloparatide (BA 058) Structurele en farmacologische eigenschappen. 2026.
- Tijdschrift voor Medicinale Chemie. Toepassing van niet-natuurlijke aminozuurmodificaties in GPCR-bevooroordeelde agonisten tweeduizend-vijfentwintig
Celmembraan cAMP 'thuisvoordeel', interne bèta-arrestatie 'wegbeperking'
Celmembraan: het absolute thuisveld van cAMP-signalering
92% van het cAMP-signaal vanAbaloparatide-injectieis geconcentreerd op het celmembraan en de RG-conformatie komt in hoge mate tot expressie op het oppervlak van het osteoblastmembraan PTH1R. Het signaal wordt rechtstreeks zonder ruimtelijk verlies naar de osteogene effector verzonden.
Celmembraan-cAMP activeert bij voorkeur membraan-gebonden PKA, gericht op de regulatie van osteoblastmembraanreceptoren en ionkanalen (zoals Ca ² ⁺ - ATPase), waardoor de afzetting van calcium en fosfor en de mineralisatie van de botmatrix worden bevorderd.
Intern lichaam: remming van het arrestatiesignaal van - buitenshuis
Het percentage endocytose van receptoren gemedieerd door Abalotide bedraagt slechts 24% (78% voor Teriparatide) en er is vrijwel geen Gs-koppeling van receptoren in het endosoom. Het cAMP-signaal in het endosoom bedraagt minder dan 5% van het celmembraan.
Endosomaal - arrestine kan geen signaalcomplexen vormen, activeert de ERK- en JNK-routes van het endoplasmatisch reticulum niet en blokkeert de transcriptie van aanhoudende botresorptiegenen (zoals RANKL en CTSK).
Efficiënte invoer van osteogene signalen in de kern en onderschepping van osteoclastsignalen
Het door CAMP PKA gefosforyleerde Runx2/Osterix dringt snel de kern binnen (10 minuten) en bindt zich aan de osteogene genpromoter, wat resulteert in een 3,7-voudige toename van de transcriptionele activiteit.
Vanwege de zwakke intensiteit en korte duur kan het - arrestin-ERK-signaal niet effectief de kern binnendringen en wordt de activering van osteoclastgerelateerde transcriptiefactoren (NFATc1, c-Fos) geremd. De RANKL/OPG-ratio stijgt slechts met 38% (teriparatide is 112%).
Referentie-informatiebron:
- Vilardaga, JP, et al. PTH-receptor-1 signaalmechanistische inzichten en therapeutische vooruitzichten. Nat Rev Endocrinol. 2023.
- Whalen EP, et al. Vergelijkbare initiële betrokkenheid van intracellulaire signaalroutes door bijschildklierhormoonreceptorliganden. J Bone Miner-onderzoek. 2021.
- Frolik W, et al. Abaloparatide vertoont een grotere osteoanabolische respons en een hogere cAMP-stimulatie en -arrestinerekrutering dan teriparatide. J Pharmacol Exp Ther. 2020.
Veelgestelde vragen
Hoe lang kun je abaloparatide gebruiken?
+
-
Het is een geneesmiddel tegen osteoporose dat de botten versterkt en ervoor zorgt dat ze minder snel breken. Het wordt toegediend via een kleine dagelijkse injectie die u uzelf vlak onder de huid geeft, gedurende 18 maanden. Normaal gesproken krijgt u na de 18 maanden een ander type osteoporosemedicijn voorgeschreven.
Waar moet u abaloparatide injecteren?
+
-
Abaloparatide is een subcutane injectie. Het zit in een pen met daarin vier weken medicatie en wordt dagelijks met een klein naaldje onder de huid van de maag geïnjecteerd. De plaats van uw dagelijkse injectie moet elke dag veranderen om huidirritatie te verminderen. U moet het geneesmiddel dagelijks op ongeveer hetzelfde tijdstip injecteren.
Wat zijn de risico’s van het gebruik van abaloparatide?
+
-
Dit geneesmiddel kan de calciumspiegels in het bloed en de urine verhogen. Een hoog calciumgehalte in de urine kan nierstenen veroorzaken. Bel onmiddellijk uw arts als u bloed in de urine heeft, verwarring, constipatie, droge mond, metaalachtige smaak, spierzwakte, misselijkheid of braken, pijn in de zij, rug of maag, of gewichtsverlies.
Populaire tags: abaloparatide-injectie, China abaloparatide-injectiefabrikanten, leveranciers
